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又一新冠疫苗试验「成功」,我们距离消灭病毒还有多远?

发布时间:2021-02-14


作者:老薛
5 月 18 号,美国 Moderna 公司公布了新冠病毒疫苗 mRNA-1273 的早期人体试验结果,45 位受试者均产生抗体。

图源:Moderna 官网
这 45 名受试者分为三组,25 微克组 15 人,100 微克组 10 人,250 微克组 20 人。三种剂量在注射后 15 天都有免疫原性增强,且免疫原性呈剂量依赖关系。
第二次注射后两周,25 微克组成员抗体水平达到新冠患者痊愈状态,而且 100 微克组的已经超过了这一水平。
总体上该疫苗是安全的,在 25 微克和 100 微克低剂量组除了一例有红斑出现外,没有出现其他不良反应。在 250 微克高剂量组中,出现的不良反应也均为暂时性的,且能自愈。
该公司预计 7 月份开展第三阶段的试验,试验剂量从 25 微克到 100 微克剂量中选取,毕竟低剂量更为安全,且已经达到预期水平。

图源:Clinical Trials,中泰证券研究所
此次疫苗试验结果,给各界带来了非常大的鼓舞,美股多有上扬态势。

新冠病毒核酸疫苗,一次崭新的尝试
其实,关于核酸疫苗的争议一直存在。
mRNA 疫苗(即核酸疫苗)的原理是,以病原体抗原蛋白对应的 mRNA 结构为基础,进入人体后,刺激细胞产生抗原蛋白、引起特异性免疫反应。
该疫苗技术最早始于上世纪 90 时代,美国科学家团队用体外合成的 mRNA 注射到小鼠骨骼肌内,发现骨骼肌细胞内有特定表达的蛋白生产,产生了免疫反应。此后,相关研究各界开始熟知。
一般需要通过各类脂质体包裹保护 mRNA,模仿病毒进入细胞的机制。注射进入人体后,胞吞进入细胞,并在细胞内释放。利用人体的细胞器翻译表达抗原蛋白,刺激产生免疫反应。
核酸疫苗作为一种新型疫苗,和传统疫苗的研发生产方式迥异。

图源:Molecular Therapy Vol.27 No 4April 2019,中泰证券研究所
疫苗的研发生产工艺有多种,基本上可以分为传统疫苗和新型疫苗。
传统疫苗包括:灭活疫苗,比如利用甲醛灭活病原体产生的,代表品种有乙型脑炎灭活疫苗、脊灰灭活疫苗等;亚单位疫苗,通过提取或合成细菌、病毒外壳的特殊结构,用抗原决定簇制成的疫苗,代表产品有流感亚单位疫苗;减毒疫苗,比如人工致弱或者筛选弱毒株培养后制备,水痘疫苗就是典型的减毒疫苗。
疫苗之父」爱德华·詹纳从感染牛痘的人身上取下牛痘疱液,注射到其他人身上,待新注射者有了疱液后再传给其他人。不过这种直接人转人的方法是有潜在风险的,万一有一个人携带了病毒(如乙肝、梅毒等),那么就会造成后继者的感染。

免疫学之父:爱德华·詹纳
图源:图虫创意
新型疫苗则包括:基因工程亚单位疫苗,比如乙肝疫苗,还有现在排队接种的HPV疫苗,安全性有保障,而且稳定,但生产工艺复杂;基因工程活载体疫苗,我们熟知的埃博拉病毒疫苗就是;核酸疫苗,直接将病原体抗原的基因与相关载体重组,不过目前上市产品少之又少。
其实单从优缺点上看,传统疫苗中的灭活疫苗和减毒疫苗都是很好的技术路线。灭活疫苗安全,保存方便,工艺简单,现有的很多畜牧养殖用疫苗很多是灭活疫苗。
但研发周期长,是此类疫苗的死穴。
减毒疫苗、灭活疫苗乃至亚单位疫苗,研发周期往往在几年以上,而且生产周期也要小半年的时间,在目前这种状态下,如果一直没有特效药问世,那么七八年后,世上到底有多少人存在还是个未知数。
所以这次国外采用了核酸疫苗研发方式,时间不足 6 个月。虽然临床试验取得效果,但不能过分乐观。

有核酸疫苗就万事大吉了吗?
关于 Moderna 公司研发的新冠疫苗,还有很多问题需要解决。
首先,有抗体等于有免疫力吗?
目前该疫苗的评价标准是中和抗体,但这个中和抗体是否能代表有免疫力,尚未有非常明确的数据支持。
我们知道打乙肝疫苗后,人体会免疫产生乙肝表面抗体。这个乙肝表面抗体就是一个评价标准,能告知有无免疫力。
但别忘了一点,那些体内有乙肝 e 抗体的乙肝患者,处于病情恢复期。如果没有大量的科研临床数据,初次遇到,我们可能会把这个 e 抗体视为有免疫力的指标。所以,这个中和抗体是否真的有指标效果,需要验证。
其次,即使真的被我们猜对了中和抗体,那么中和抗体有多少滴度才能保证有免疫力?
如果把身体看作一个国家,那么有一万个士兵,就可以抵御外族入侵。但如果你只有五千个士兵呢?还能起到防御效果吗?
中和抗体同样存在类似问题,多少才抗体才能起效?
出于伦理和其他方面考虑,我们不能让接种疫苗后的志愿者去暴露于新冠病毒面前,但只有经得过病毒暴露后还能安然无事才能说明有效。
此外,中和抗体的滴度能维持多久?
在我们打了乙肝疫苗后,会检测有无产生表面抗体,如果表面抗体很弱,可能就需要补打疫苗。类似一万个士兵确实有了,但一个月就伤亡了九千个,那么这样就无法保证疫苗有效,所以一个长久的维持时间非常重要。
最好的效果就是免疫系统产生记忆效应,在很长一段时间内必须更新产生抗体。新生儿之所以要注射乙肝疫苗,主要就是这个记忆效应。
当然目前是应急状态,这个疫苗可能无法形成终身记忆效应,但维持的时间越久越好。

乙肝疫苗
图源:图虫创意
最后,病毒一旦变异,可能需要重新开发。
Moderna 公司采用了一种类似非常精准的基因序列方式研发,和配钥匙的思路很像。
这次配好了钥匙,但可能下次就开不了锁。因为锁和钥匙是死的,病毒是活的,可能会变异。其实这一点正是灭活疫苗的优势所在,多把钥匙配锁,能蒙对的概率会大很多。
这些问题都指向一个现状,对于新冠病毒,我们了解的还远远不够,至少没有像乙肝病毒那样透彻。
现在乙肝病毒有五个指标,排列组合后,可以明确是急性感染期还是慢性潜伏期,是强传染期还是弱传染期,不一而足。
而新冠病毒还差的很多,知道 IgG/IgM、核酸、肺部影像等指标,还是无法满足我们对治疗和预防的需求。
当然,Moderna 能在人体内表达出想要的蛋白,这已经是非常值得尊敬的成绩了,非常了不起。

这种成功,从理论上讲实现了一种可能性,那就是只要知道有效的基因序列,就能很方便的开发出任何一个疫苗。至于疫苗的有效性,还是需要时间的考验。
由于没有更多详尽的数据和试验披露,所以对于 Moderna 新冠病毒疫苗的成绩,在此不多赘述。

疫苗注射
图源:图虫创意
不过 Moderna 研发 mRNA 疫苗并非是一时兴起,其 mRNA-4157 实体瘤疫苗已经在临床 II 期阶段,而且还有四种 mRNA 抗肿瘤疫苗也已经走在了临床 I 期阶段,关于传染病的 mRNA 疫苗更是有七八种在研发阶段,所以说Moderna是在发挥自己的特长优势来向新冠疫苗发起冲锋。
国内外 mRNA 疫苗企业除了 Moderna 外,还有 BioNTech SE 、CureVac AG 、斯微(上海)生物科技。其中 CureVac AG 的新冠疫苗处于临床前研发阶段,预计今年 6 ~ 7 月申报进入临床试验。

目前国内新冠疫苗也正在如火如荼的临床试验中,且首家人用 P3 生物医药生产车间项目完成交付,这标志着全球最大的新冠疫苗车间在中国诞生,预计年产能一亿剂,可满足大规模紧急使用和常规接种。

在 5 月 18 日开幕的世卫大会上,习近平主席宣布,中国新冠疫苗研发完成并投入使用后,将作为全球公共产品,为实现疫苗在发展中国家的可及性和可担负性做出贡献。

期待在各国努力下,新冠肺炎疫情能早日结束。(责编:果子)

题图来源:图虫创意

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